Así, una vez asentados, las Reducciones
del Guayrá sufrieron las invasiones de los indios Bandeirantes y Mamelucos,los que provenientes de Sao Paulo, salían en busca de nativos, para venderlos como esclavos.
Esas constantes invasiones obligaron a los Jesuitas a trasladarse hacia el Sur, por la línea del río Paraná y así, unos 12.000 indios conducidos por Antonio Ruiz de Montoya llegaron entonces hasta las proximidades del arroyo Yabebiry (hoy Misiones), donde refundaron Loreto y San Ignacio Miní.
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